Ongetwijfeld het belangrijkste interieurstuk van de Grote kerk is het orgel dat, sedert 1727, de gehele westwand van de kerk vult. Op 19 maart 1727 werd het nieuwe instrument in opdracht van het stadsbestuur gekeurd door enkele bekwame organisten. Zij brachten op 25 maart een zeer gunstig rapport uit waarna de roem van het orgel begon en dat tot op de huidige dag!!!
Het huidige orgel is gebouwd in de jaren 1724 – 1727 door een Amsterdamse orgelbouwer die afkomstig was uit de Harz in Duitsland, Christian Müller. Op 2 juni 1724 kreeg de organist van de Grote Kerk, Rynoldus Popma van Oevering, opdracht om in Holland ”sigh naukeurigh te informeeren, na de nieuwste soort en modellen van orgelen, en de beste meesters om te maken, mitsgaders de prijsen” .
Popma van Oevering komt dan in Amsterdam in contact met Christian Müller die daar reeds een zekere faam genoot. Op 21 juli komt deze orgelbouwer dan naar Leeuwarden om met de commissie die het stadsbestuur had benoemd verder te onderhandelen. Müller had een tekening meegenomen en reeds op 28 juli werd het contract getekend. Het orgel zou bestaan uit 3 klavieren (toetsenborden) en een vrij pedaal voor de voeten. Het instrument zou over 37 registers (= rijen pijpen) beschikken .Müller moest ook het oude orgel repareren en overplaatsen naar de Westerkerk. Voor dit alles zou hij 9000 gld ontvangen.
Vrij spoedig begon men met de bouwkundige aanpassingen van de kerk. Het nieuw te bouwen instrument zou komen te staan aan de westzijde van de kerk waardoor het grote raam dat daar aanwezig was moest worden dichtgemetseld. Ook moest tegen de westgevel een uitbouw gebouwd worden waar de acht grote blaasbalgen geplaatst zouden worden, het z.g. balgenhuis . In augustus 1725 koopt men dan het nodige hout voor de orgelkas. Deze werd naar ontwerp van de orgelbouwer en in overleg met hem vervaardigd onder leiding van stadstimmerman Claes Bockes Balck. Ze kwam te rusten op 4 zuilen van Bremersteen.
Pas in december 1725 verhuisde de orgelbouwer met zijn gezin en enkele knechten naar Leeuwarden om het orgel te bouwen. We weten dit omdat zij zich op 16 december 1725 lieten inschrijven als lidmaat van de Lutherse gemeente. De stad zal gezorgd hebben voor huisvesting en een werkplaats . Waarschijnlijk is het orgel gebouwd in de vm kerk van Nijehove die ten zuidwesten van de Grote Kerk stond en voor diverse doeleinden werd gebruikt.
Na 14 maanden bouwtijd was het instrument zover klaar dat er een keuring kon plaats vinden. Deze vond plaats, zoals we hier boven al zagen, op 19 maart en de drie keurmeesters te weten Petrus Havinga , organist van de Groninger Martinikerk, Nicolaas Woorthouder van Rotterdam (voorheen te Leeuwarden) en Rynoldus Popma van Oevering uit Leeuwarden waren zeer te spreken over het geleverde werk. Deze keuring was openbaar en behalve het stadsbestuur waren dan ook “andere fatsoenlicke luyden of liefhebbers van de muysijck” aanwezig. Na afloop werd men “op den Raadhuijse in de groote Reghtkamer met een glas wijn en sijn toebehooren onthaald”. Het stadsbestuur smaakte het genoegen de Grote Kerk met een prachtig orgel te hebben verrijkt “overeenkomende met de grootte en ’t aansien van dese Hoofdstad der Provintie”. Het was dan ook een schitterend instrument geworden.
Vanuit de kerk kan men 230 (front)pijpen tellen maar het binnenwerk bevatte ook nog zo’n 2252 pijpen variërende in grootte van enkele millimeters tot ruim 5 meter. Op het orgel staan drie manshoge beelden voorstellende Geloof, Hoop en Liefde met daartussenin twee bazuinblazende engelen. Dit beeldhouwwerk is van de hand van de beeldhouwer Gerbrand van der Haven terwijl de kleinere figuren op het Rugpositief vervaardigd zijn door Jacob Sydses Bruinsma die enkele jaren later ook het snijwerk onder het orgel met daarin het wapen van de stad mocht maken.
Uiteraard is het orgel sedert 1727 diverse malen aan de veranderende smaak aangepast maar tijdens de vorige kerkrestauratie (1972 –1976) is het instrument weer naar zijn oorspronkelijke staat gerestaureerd door de Leeuwarder orgelmakers Bakker & Timmenga. Ook de orgelkas kreeg weer de originele kleur (Venetiaans rood) terug. (In de 19e eeuw is het orgel ooit groen geverfd en later bruin!)
In het najaar van 2002 is het instrument schoongemaakt, gerepareerd en gestemd. Ook is toen een nieuwe tremulant voor het Bovenwerk gemaakt en zijn de registernamen ter weerszijden van de klavieren in goud vernieuwd.
Nog steeds wordt het Leeuwarder Müllerorgel beschouwt als één van de belangrijkste orgels van Nederland “overeenkomende met de grootte en ’t aansien van dese Hoofdstad der Provintie”.
Door een genereuze schenking kreeg de Grote kerk nog twee orgels. In 1977 plaatste de orgelbouwer Vermeulen uit Weert een orgel in het koor. Het bezit 10 registers en bij de bouw werd gebruik gemaakt van historisch materiaal. Dezelfde orgelmaker plaatste, na restauratie, een historisch orgeltje (1766) in de sacristie. Het is afkomstig uit de Heilige Geistkirche te Glashütten/Taunus Duitsland en bezit 4 registers.